追问保肝药
本刊记者/彭丹妮
发于第期《中国新闻周刊》
从年2月开始，医院治疗肺结核。她的基本治疗方案与大多数结核病患者无异，就是世卫组织（WHO）推荐的四种一线抗结核药联合治疗方案。
一年来，她每天按先后顺序总共要吃下41颗药。由于大量服药，出现了胃疼、关节痛、精神消沉、腹泻等一系列副作用。在这个令人眼花缭乱的服药方案中，有两种在WHO指南中从未出现的药物：用于保肝的水飞蓟宾胶囊与护肾的中成药至灵胶囊。每天，她需要分别吃6颗水飞蓟宾和9颗至灵胶囊。
《中国新闻周刊》在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。
国内外学术界均认为，药物性肝损伤是抗结核药最常见且危害最大的不良反应，尽管如此，WHO结核病治疗指南并未指出针对药物性肝损伤需要额外服药。然而，加入一种或多种保肝药进行治疗或预防，却是中国肺结核病治疗方案的固有内容，医院，这也是普遍做法。
“因为肺结核患者吃的抗菌药物会造成药物性肝损害啊！”首都医科医院的一位结核病医生在解释为什么要给患者服用保肝药时说，“服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。”
医生的这种说法传递到病人群体中，令保肝药深入人心。“保肝药必须吃啊，因为抗结核药物是伤肝的，不吃可能会影响治疗。”医院的一间病房，一位结核病患者语气肯定地说。
（很多日常需要服用多种药物的患者，其药品清单中基本上少不了保肝药。图/视觉中国）
抗结核病治疗的“标配”
俗称“痨病”的肺结核是一种古老的疾病。当人们以为已经消灭了肺结核的时候，最新统计却显示，中国一年新发病的肺结核患者近90万人，死亡3万多人，结核病年发病人数在全球居第二位。
根据WHO发布的最新版《结核病治疗指南》，多数人能顺利完成抗结核治疗，但少数人会出现不良反应。其中，以抗结核药物所致的肝损伤最为常见，但发生率在不同国家和区域差异明显，如美国小于1％，英国大约为4％，亚洲以印度最为严重，而中国的这一数字大约为2.55％。
肝脏是大多数药物代谢转化的器官，因而容易造成药物性肝损伤。在一线抗结核药物中，异烟肼、利福平与吡嗪酰胺都有可能是罪魁祸首。肝毒性的发生有两种机制：一是抗结核药物及其代谢物对肝脏直接带来的毒性作用，与服药剂量有关；二是机体的特异质反应，这种情况不可预测，仅发生在少数超敏体质的人身上。
年~年，医院爆发肺结核，但在例服用异烟肼的患者中，仅3例出现了肝功能指标转氨酶超标的情况，并在继续服药一年后回到正常水平。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组5年发表的《药物性肝损伤诊治指南》指出，在出现生化指标异常的病人中，多数人能够表现出适应性。也就是说，生化指标只是暂时性波动，继续用药能够回归正常值，真正进展为严重肝损伤的情况比较少见。
尽管药物性肝损伤只是少数人出现的不良反应，且国内外相关权威文献、指南并未指出保肝药有确切疗效，但保肝药却成为中国结核病治疗的“标配”，甚至以“专家共识”的形式规定下来。在中华医学会结核病学分会3年发布的《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》里，对于已出现肝损的结核病人，保肝治疗被频频提及。对于高龄、营养不良、HIV携带者、嗜酒等具备药物性肝损伤高危因素的结核病患者，也提出可以考虑预防性保肝治疗。
同济大医院结核科医生肖和平指出，不推荐为避免少数结核病患者出现肝损，而让大部分人服用预防性保肝药物。哪怕是对于那少数潜在的超敏性患者，多项研究也否定了保肝药预防肝毒性的作用。
北京大学公共卫生学院、中国疾控中心结核病控制中心等机构的学者，追踪了中国多名结核病患者的治疗过程。其中，位病人预防性地使用保肝药，最常用的药物为保肝片、水飞蓟素、葡醛内酯和肌苷，结果这些人出现肝毒性的比例为2.4％。
而剩下的位病人皆未使用保肝药，出现肝毒性的比例为2.5％。两组数字相比，不存在统计学差异，说明使用保肝药并不能预防性地降低结核病治疗中肝损的出现概率。这一结论于4年发表在国际知名期刊《肠胃病学与肝病学》上。
另一方面，对于体质具有肝损发生高危因素的结核病患者，多份国外指南只是要求加强其肝功能监测的频率，并未提及需要服用任何保肝药物：WHO的《结核病治疗指南》、美国胸科协会《抗结核药物的肝毒性管理指南》、马来西亚《结核病管理指南（第三版）》、加拿大《医疗服务者所需结核病信息（第四版）》等国外相关指南都要求，对所有结核病患者应进行密切监测，以便在其发生不良反应时，能够得到及时恰当的处理。
上述国外结核病治疗指南，都将转氨酶升高至大于正常值上限的5倍，或大于正常值上限的3倍同时合并临床症状或黄疸，定义为药物性肝炎或肝中毒。对于出现肝毒性的患者，如果能够确定是抗结核药物所致，就要根据肝损伤程度调整结核治疗方案，例如停药或换成没有肝毒性的替代药物，等待肝功能恢复，但只字未提需使用保肝药物进行治疗。
国际上通常将药物性肝损伤分为5个等级，肝衰竭属于第4级，美国肝病协会只对药物引发的肝衰竭患者推荐了一款药物：N-乙酰半胱氨酸（NAC），这是美国食药监局（FDA）批准的唯一药物性肝损伤解毒药物。
哈佛大学医学院全球健康与社会医学系讲师詹尼佛·弗林（JenniferJ.Furin）同时兼任WHO高级顾问，曾参与过海地、秘鲁、南非等多个国家的结核病治疗项目。她在接受《中国新闻周刊》采访时指出，在美国及她所去过的国家，并不使用保肝药物。“由于没有对照研究的证据来表明这些保肝药的好处，因此我们在实践中不会向肺结核患者提供这类药物，而且WHO也并未推荐。它们不仅增加了病人用药的负担，而且颇为昂贵。”她补充说，或许不能排除中国的研究中有相关证据，但是国际学术界在这个问题上尚未提供任何“保肝药有益”的证据。
肺结核治疗的费用是林云比较沉重的负担，一些病人花在保肝药上的钱比抗结核药物的费用还多。“我每个月的抗结核药才花多块钱，保肝药就要多元，”一位网友说，“保肝药给我的印象就是贵。”
尽管每次复查肝功指标都很正常，林云还是一直按时吃保肝药。直到治疗9个多月后的一天，她忽然开始怀疑保肝药的必要性，加上胃肠无法承受这么大剂量的药物，就悄悄将保肝药从每天三次改为两次，现在她每天只吃一次，肝功指标依旧稳定。
与她一样擅自做主的还有一位病友，他说，“（保肝药）这玩意儿贵得要死，我辞职养病，穷人一个……我吃的保肝药，一开始一天9粒，后来减量到只吃6粒，再后来又减到3粒，肝功依旧没问题，于是索性停了……后来异地复查，医生对此很不满，说万一肝损怎么办云云。”
不过，在临床医生对保肝药普遍持支持态度的影响下，绝大多数结核病患者对此未曾有过怀疑。在多个社群的讨论中，病友们在分享治疗经历时，均提到遵医嘱用药——保肝药一定要吃。
（核苷类抗病毒药物被世界公认为治疗病毒性肝炎最有效的药物，然而中国的肝炎治疗在青睐保肝药的同时，接受正规抗病毒治疗的比例却极低。图/IC）
“不管哪位医生开了保肝药，他都不敢保证疗效”
用一位肝病医生的话说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。在中国，吃保肝药的并非只有肺结核患者，病毒性肝炎（如甲肝、乙肝、丙肝）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也会引起肝损害。在实验性肝损伤的动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。还有一些长期喝酒或熬夜的人也在网上咨询，“我要不要吃点养肝护肝的药？”
获得各种指南与共识的提名和推荐，是保肝药推广的一种重要方式。1年，医院肝病专家蔡晧东在博客上写道，一天，接连两位国企医药代表找到她，请她给病人开点保肝药，“可以促进肝细胞恢复……你看什么病人合适就帮我开点吧，我的药在别的医生那里用得可好呢！”对此，她回答说，中国《慢性乙型肝炎防治指南》中没有这些药，她不会开。听到这，对方有些错愕，表示根本不知道该指南的存在。
蔡晧东告诉《中国新闻周刊》，后来，一位医药代表拿着4年中华医学会感染病学分会部分专家所写的《肝脏炎症及其防治专家共识》再次找到她，她回应道：“你们还真有本事，那就找写指南的医生开药去吧！”后来，这名医药代表就没再找过她。这篇专家共识里几乎介绍了所有保肝药的种类和疗效，并给出推荐意见，比如其中一条是：对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗。
在国内5年与0年的两版《慢性乙型肝炎防治指南》中，也提到甘草酸制剂、水飞蓟素与双环醇等保肝药有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，可以改善肝脏生化学指标；但推荐级别是Ⅱ-2和Ⅱ-3，也就是缺乏随机对照试验的强证据，而在5年的第三版指南中，则彻底没有了保肝药的影子。
一位了解该最新版指南修订的专业人士告诉《中国新闻周刊》，当时负责修订指南的部分专家提出从指南中删去保肝药，却经受了巨大的压力。他指出，这类缺乏可靠证据证明其疗效的保肝药，仍极力寻求官方指南的“推荐”或“提名”，乃是受商业利益驱使。
美国加州大学尔湾分校医学中心肝病科主任胡克勤对《中国新闻周刊》说，在美国，各个学会对指南的制定，要求非常严格，参加指南撰写的人，所有的利益冲突必须要列出来。一般来说，不会选那些跟很多药厂有联系的人参与指南的制定。
香港中文大学公共卫生及基层医疗学院流行病学部主任唐金陵教授等人撰写的《中国临床指南：解决利益冲突和吸纳患者参与》一文，年刊登在《英国医学杂志》上。
该文指出：“中国大多数指南是由医学专业委员会制定，但有些是在制药公司赞助下完成的……由此看来，减少甚至完全避免制药公司的赞助才是根本。”
医院感染科医生牛志捷解释说，根据国际标准的新药注册审批制度，一款药物的疗效必须要经过临床前研究及严格的三期临床试验，即包括严格的安慰剂随机对照研究，来证实其疗效及安全性，而后才能上市。循证医学强调使用设计与操作良好的研究结果来支撑医疗决策的最优化。它将证据级别分类，只有高级别的证据，而非经验才能作为一种医疗选择的强推荐理由。
“保肝药的特点却是，不管哪位医生给病人开了保肝药，他都不敢保证疗效。”医院肝病科医生方一帆说，凡是经得起循证医学考验并通过美国FDA审批的药物，都可以给出一个定量的治愈率概率。“以乙肝为例，假设病人的病毒载量为10的7次方，如果你吃的是替诺福韦（一种强效抗乙肝病毒药——编者注），三个月后，你肝脏里的病毒会有百分之八十多的概率降低到检测不出来；但如果是保肝药，我只能说，先保肝试试看嘛，我们连50％的概率都给不出。”
水飞蓟类产品正是这样一种保肝药。
水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种化合物，主要活性成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾等。早在年和年，两篇发表在肝病领域最权威的期刊之一《Hepatology（肝脏病学）》上的文章就在小鼠模型中发现，水飞蓟宾具有较强的抗氧化和抗纤维化作用，在慢性肝病中可能具有药用潜力。然而，由于一直缺乏药代动力学和最佳给药方案的数据，水飞蓟素的临床治疗价值充满争议。美国国立卫生研究院（NIH）就直接指出，对于水飞蓟素对人体是否有效知之甚少，因为设计良好的临床试验屈指可数。
PeterFerenci是奥地利维也纳大学医学院教授，同时也是肝病领域最重要的国际学术组织——美国肝病研究学会的会员。他于6年在该学会期刊上发表的一篇文献综述指出，根据动物实验数据，水飞蓟素的保肝作用是指可以预防或减缓毒素（包括酒精）对于肝脏的损伤或者肝脏纤维化的进展。然而，这些初步的观察除了个别病例报道外，在人类疾病中却难以体现出来，没有证据表明水飞蓟素可以预防药物或化学物质引起的肝损伤。截至目前，尚未有设计良好的前瞻性研究能证明其临床疗效；此外，口服水飞蓟素生物利用度有限，也限制了其在医学中的用途。
意大利卡坦扎罗大学胃肠病学副教授LudovicoAbenavoli在接受《中国新闻周刊》采访时说，在欧洲，水飞蓟素主要用作保健品。一些欧洲国家也有一些水飞蓟素产品，用来治疗中毒性肝损伤，以及作为慢性肝炎和肝硬化的辅助治疗，其中，比较具有代表性的是德国马博士药厂生产的利加隆。不过，LudovicoAbenavoli表示，在德国，利加隆只是一种非处方药，而在意大利，它只是一种保健品，称不上药物。年，中国引入利加隆，则作为一种处方药对待。“好多保肝药都是人家国外不用或淘汰了的，我们中国当处方药引进来。”一位不愿具名的肝药专家说。
“在美国，基本上是不用保肝药的，也没有什么保肝药。”据胡克勤介绍，“水飞蓟素在美国的市场还是蛮大的，但它不是FDA批准的，完全就是一种保健品。水飞蓟素是一个很有争议的东西，早期研究好像有保肝作用，但是在临床上，不管用在酒精性肝病，还是非酒精性脂肪肝，都是没效的，所以我们医生一般是不开的。”
至于保肝类中成药，则是各种肝病指南中都鲜有介绍或者一笔带过的一类，肝病专家也很少提及。根据北大药学院胡琴等人6年发表的文献，甘草甜素、苦参素及五味子等中草药被列为一类，但结论是：有研究显示具有一定保肝作用，但作用机制不明确。
（菊科植物水飞蓟的种子种皮，可以提取获得一种化合物水飞蓟素。水飞蓟类产品正是最常见的保肝药之一。图/IC）
降酶≠保肝
当肝细胞坏死时，谷丙转氨酶（ALT）大量释放进入血液，因此，血清转氨酶浓度被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标。根据作用机理的不同，国内通常将保肝药分为五大类，如促进细胞再生类、解毒类等等。但多位肝病专家指出，尽管动物试验与小规模临床试验证明它们有不同的生物学机制，但最终反映在临床上，仍以降低ALT为主。
联苯双酯因为可以快速帮助转氨酶指标下降，常被用于脂肪肝与慢性肝炎患者应付体检，因而被称为“体检药”。而商品名为百赛诺的双环醇片，是联苯双酯的衍生物，被称为中国第一个具有自主知识产权的抗肝炎新药。蔡晧东说，“双环醇、联苯双酯这类药只是降转氨酶，有人认为只是把血液中的转氨酶消耗或破坏掉了，但肝组织的病变并没有好转。所以我一般不用这类药，不过，可以帮病人在体检时蒙混过关。”
国内医生在谷丙转氨酶（ALT）数值超标时就会予以治疗，但在国外并非如此。一位网友说：“大概10年前，我因吃了三个月的中药，转氨酶升到几百，根据北京医生的建议，医院打点滴进行保肝治疗一个月，指标恢复正常。之后出国留学，到了美国马上去体检，想看看还要不要继续保肝，却发现转氨酶已经飙升到U/L了。美国医生说要先查原因，在没确定病因前不给开任何药。但我查了半年也没发现什么原因，结论就是药物性肝损伤，而半年过去后，指标也自动恢复正常了。”
保罗·沃特金斯（PaulWatkins）教授在美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院胃肠病学系工作，他是该校药物安全科学中心负责人。过去10年里，他每年至少来一次中国，对中国药物肝毒性方面的研究比较了解。他告诉《中国新闻周刊》，可能是由于过去中国乙肝防治任务比较严峻，中国医生对转氨酶升高的态度比国外医生敏感得多，一旦转氨酶升高两倍，就进行治疗。相比之下，西方国家的医生一般不理会3倍以下的转氨酶升高，因为人体具有适应性，通常下次复查的时候，这个指标可能就已经恢复正常了。
根据过往一些研究，沃特金斯承认，一些保肝药物的确具有降低血清ALT的作用，但他觉得，问题在于，指标的降低是否真的反映了肝功能的改善？
对此，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长、上海医院消化科主任医师茅益民将ALT数值与肝功能的关系比作退烧药与发热的关系——不管什么原因的发热，退烧药都可以暂时退热，但这并非是针对病因的治疗，假设发热是由于细菌感染引起的肺炎所致，还是需要使用抗生素。
“用了这些药，转氨酶可能是可以降下来，但真正的病因并没有解决，有时候反而造成医生对病情的误判。”茅益民举例说，如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治疗，一直服用保肝药，肝功能看起来正常，但发展为肝纤维化继而肝硬化的风险就非常高。
牛志捷就遇到过这样的情况。一位病人因肝衰竭入院，重度黄疸，但家属表示，患者在肝功能出现异常后，此前9个多月一直服用三四种保肝药，定期检查转氨酶指标都显示正常，不理解为何病情忽然急转直下。后来，这位病人因治疗无效去世了。
多位肝病医生指出，针对病因的治疗是最主要的。在各种肝损伤因素中，病毒性肝炎需要抗病毒治疗；而对于酒精肝与脂肪肝来说，改变生活方式是主要的防治方式；对于药物引起的肝毒性来说，及时停用可疑药物是最重要的治疗措施，95％的病人停药后肝功能可以自行改善。但在针对病因治疗之外，是否使用以及如何使用保肝药，依然是一个结论并不明确的灰色地带。
中华医学会肝病分会前任主委、首都医科医院肝病中心教授贾继东呼吁，一些患者乃至医生对某类药物似乎“情有独钟”，“此类现象应尽快遏制”。他于7年接受媒体采访时指出，很多药物可以暂时降低转氨酶，或者改善化验指标，但对病毒学指标没有真正的效果，不会对肝脏带来真正的好处。“要慎用、少用、合理应用。盲目、大量地用，会造成对卫生资源的极大浪费，也不会达到真正的效果。”他所指的“某类药物”便是保肝药。
美国明尼苏达大学医学院临床药学副教授陆芸则指出，即使是保肝药，也可能对肝脏有毒副作用。肝脏是药物的主要代谢器官，如果太多的药物进入到人体，就像所有的车辆都挤在高速公路上，会造成堵塞。
在中国，酒精性肝病、肺结核病、病毒性肝炎等患者，是服用保肝药的主要群体。图/视觉中国
过度使用的背后
蔡晧东长期
